หลังเหตุการณ์ครั้งใหญ่ที่ทำให้ทุกคนบนโลกลืมตัวตนของ ปีเตอร์ ปาร์คเกอร์ ชีวิตของเขาเปลี่ยนไปอย่างสิ้นเชิง ปีเตอร์ต้องใช้ชีวิตอย่างโดดเดี่ยว ขณะที่ยังคงออกปกป้องมหานครนิวยอร์กในฐานะ Spider-Man อย่างเต็มตัว หนังใหม่ โดยไม่มีเพื่อนหรือคนที่เขารักจดจำว่าเขาเคยเป็นส่วนหนึ่งในชีวิตของพวกเขา
เมื่อเห็น MJ และเพื่อนเก่าเดินหน้าต่อไปโดยไม่มีเขา ความกดดันและความเจ็บปวดที่สะสมเริ่มก่อให้เกิดการเปลี่ยนแปลงบางอย่างในตัวปีเตอร์ ซึ่งอาจรุนแรงเกินกว่าที่เขาจะควบคุมได้ ในเวลาเดียวกัน ภัยคุกคามลึกลับครั้งใหม่ก็ปรากฏขึ้นในนิวยอร์ก ศัตรูที่น่าสะพรึงกลัวและยากจะรับมือ เพราะมันคือวายร้ายที่ไม่มีใครสามารถมองเห็นได้
ปีเตอร์จึงต้องเผชิญทั้งศึกภายนอกและความขัดแย้งภายในตัวเอง พร้อมค้นหาว่าการเปลี่ยนแปลงที่เกิดขึ้นนั้นคือคำสาป หรืออาจเป็นพลังเพียงอย่างเดียวที่ช่วยให้เขาปกป้องเมืองและคนที่ยังคงมีความหมายกับเขาได้ แม้โลกทั้งใบจะลืมชื่อ Peter Parker ไปแล้วก็ตาม
